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            在研新藥

            TGRX-678

            TGRX-678 | Bcr-Abl 抑制劑


            ①  最新一代 Bcr-Abl 組合抑制劑
            ②  作用于 T315I 突變
            ③  解決所有現有耐藥問題,具備治愈白血病潛力
            ④  活性、藥學性能超越同類最優產品ABL001
            ⑤  潛在全球銷售額:260 億 RMB

             

             

             

            TGRX-678是一種靶向作用于 Bcr-Abl 融合基因的第四代酪氨酸激酶抑制劑,用于治療慢性粒細胞白血病。慢性粒細胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia, CML)是一種發生于造血干細胞的血液系統惡性克隆增生性疾病,也是最常見的一種白血病。CML是以t(9;22)(q34;q11)染色體異位形成的斷裂點簇集區(breakpoint cluster region, BCR)-艾貝爾遜白血病病毒(Abelson leukemia virus, ABL)融合基因為主要標志, Bcr-Abl 融合基因表達 Bcr-Abl 蛋白。

             

            10%-20%的 CML 病例在接收第一代 Bcr-Abl 抑制劑伊馬替尼治療后會產生獲得性耐藥——Bcr-Abl T3151突變。ABL激酶域中315位蘇氨酸突變為異亮氨酸,使 gatekeeper 周圍的環境由親水性變成疏水性。T315I gatekeeper 突變導致伊馬替尼結構中苯胺的H不能與蘇氨酸中O形成氫鍵,從而使 T315I 突變株產生對伊馬替尼的耐藥性。當前,針對該突變株的激酶抑制劑的研究是一個熱點。

             

            慢性粒細胞白血?。–hronic Myelogenous Leukemia,CML)是由人體骨髓中主要粒細胞不受調控的惡性克隆增殖而導致的一種最常見的白血病,通常伴隨著一種骨髓增生性疾病。這種白血病的發病機制來源于費城染色體易位t(9;22)(q34;q11),即癌變細胞中9號染色體的長臂片段與22號染色體的長臂片段相互易位。其中位于9號染色體q34區域上的艾貝爾遜酪氨酸酶(Abelson tyrosine kinase,Abl)基因,與位于22號染色體q11區域的斷裂點簇集區(Breakpoint cluster region,Bcr)基因發生融合產生一種新的融合基因Bcr-Abl。其編碼出一種質量為210KDa的Bcr-Abl融合蛋白p210。p210的存在導致細胞的非調控的生長和分化,影響細胞正常的增殖和凋亡,最終導致慢粒白血病的形成。

             

            在中國白血病在所有癌癥中的發病率約為2.13%,其中男性與女性患者比為1.5:1。白血病患者中有15%為慢粒白血病患者。一直以來,慢粒白血病患者的治療方法有:x射線放射治療;氮芥(Nitrogen mustard)、白消安(Busulfan)等化學治療; 骨髓造血干細胞移植;干擾素治療等等。不僅治療的風險高,存在嚴重的副作用,而且治愈率低,綜合治療后的 5年存活率最高約63%。隨后,研究員根據2-苯氨基嘧啶衍生物的潛藥性,進行結構的修飾與改造,增加活性、增強抑制能力、改善溶解度,找到了代號為STI-751的第一代酪氨酸抑制劑,伊馬替尼(Imatinib)。

             

            其機理是通過與Bcr-Abl的ATP位點結合,阻礙了底物進入激酶位點,從而導致癌癥細胞無法增殖,進而控制慢粒白血病患者的病情。伊馬替尼對Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制作用也會使得其無法進入細胞核影響正常的細胞程序死亡,最終導致癌癥細胞的死亡。盡管伊馬替尼對許多其他靶點,如c-kit和PDGF-R,也有抑制作用,但是伊馬替尼對Bcr-Abl有很好的選擇性。此外,伊馬替尼也對非癌變細胞的Abl激酶也有抑制作用,但是對于這些細胞通常都有額外的酪氨酸激酶。即使Abl激酶被抑制,它們也能夠進行正常的生理活動。

             

            伊馬替尼出現后,慢粒白血病患者的5年存活率提高至約93%,10年存活率高達83.3%,且5年后仍有98%的患者獲得了完全血液緩解(Complete Hematologic Remission,CHR)。伊馬替尼被時代雜志冠以癌癥的魔術子彈(Cancer’s Magic Bullet)的稱號,而且開創了醫藥行業里癌癥靶向藥研發與治療的全新領域。

             

            臨床數據顯示,約30%的患者在接受18個月的伊馬替尼治療后產生了對伊馬替尼的耐藥性。隨后出現了第二代的酪氨酸激酶抑制劑尼洛替尼(Nilotinib)和達沙替尼(Dasatinib)以對應伊馬替尼耐藥或不耐受的情況。尼洛替尼根據伊馬替尼的晶體結構所設計,保留了原始吡啶、酰胺的藥效團與激酶Glu286、Asp381之間的氫鍵作用,改變N-甲基哌嗪為三氟甲基和咪唑取代的苯基,增強其部位的親脂性,使得尼洛替尼相比伊馬替尼對酪氨酸激酶具有更高的親和性以及更好的空間位置吻合。達沙替尼作為SRC族激酶抑制劑,但它對Abl激酶的親和性高出伊馬替尼325倍。

             

            隨著患者繼續接受第一代、第二代酪氨酸酶抑制劑,逐漸發現Bcr-Abl激酶出現了前幾代抑制劑無法對應的T315I守門殘基變異(Gatekeeper Mutation)。315位蘇氨酸突變為異亮氨酸,使守門殘基周圍的環境由親水性變成疏水性。T315I 守門殘基突變導致伊馬替尼結構中苯胺的H不能與蘇氨酸中O形成氫鍵。因此使得伊馬替尼等前幾代抑制劑無法進入激酶與配體的結合位點,從而導致靶向藥的耐藥問題。王義漢博士在ARIAD根據T315I突變的Bcr-Abl激酶晶體結構特征,基于藥物結構設計原理,采用片段和骨架躍遷的藥物設計方法,對先導化合物進行優化,幾乎使藥物分子的結構完美地避開了T315I突變導致的空間位阻效應,合成出了唯一一個的第三代酪氨酸酶抑制劑帕納替尼(Ponatinib)。

             

            TGRX-678是在研中作用于 Bcr-Abl的第四代酪氨酸激酶抑制劑,為了更好地療效與更低的毒性。其活性、藥代動力學性質優于三代的帕納替尼,可以使患者更快地達到更深層的分子學緩解,顯著延長無治療緩解時間甚至達到長期停藥和防止復發的效果。TGRX-678將采用新穎的治療方案,不僅能解決第一二代耐藥、第三代副作用大的問題,還能夠通過長期無治療緩解獲得功能性治愈慢粒白血病。

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